第1話『俺が妹と恋をするわけがない』
ごく普通な男子高校生・高坂京介は、数年前からスポーツ万能、学業優秀な妹・桐乃とはろくに挨拶もかわさないという冷え切った関係になっていた。ある日、京介は萌えアニメのDVDケースが玄関に落ちているのを発見する。興味に駆られた京介が持ち主を探すと、それは意外な人物のものだった…
第2話『俺が妹とオフ会に行くわけがない』
クリアを命じられたゲームを進めていないことを問い詰められた京介は、桐乃にはオタク趣味を隠すことなく話せる友人が必要だと考える。幼なじみの麻奈実からのアドバイスで、SNSのオタク系コミュニティに登録し、コミュニティの管理人から誘われたオフ会に参加する桐乃だが…
第3話『俺の妹がこんなに可愛いわけがない』
オフ会で｢黒猫｣と｢沙織・バジーナ｣という初めてのオタク友達をみつけた桐乃。思う存分、オタク趣味を語りあい、充実した日々を過ごす。そんな桐乃の様子を見た京介は安心する｢人生相談｣も終わり、元の日常にもどるかと思われた、ある日。京介が帰宅するとただならぬ気配が…。
第4話『俺の妹が夏コミとか行くわけがない』
ある日、高坂家に桐乃の表の友人、新垣あやせと来栖加奈子が遊びにやってくる。桐乃から友人たちとは顔を合わせるなとキツく言われる京介。そこに宅配便が届くが、高級化粧品の外箱に惑わされた桐乃は京介から荷物を奪い取る。実は荷物は沙織・バジーナからのもので、表の友人には決して見られてはならないものだった。
第5話『俺の妹の親友がこんなに××なわけがない』
楽しかった夏コミの帰り道。そこで偶然であったのは、親友・新垣あやせだった。黒猫と沙織・バジーナの機転にも関わらず、動揺のあまり桐乃は、あらぬことを口走ってしまう。その場を立ち去ろうとする桐乃と京介だが、あやせは追いすがる。押し問答となるうちに同人誌を詰め込んだ紙袋が破れあたりに散乱してしまう。
第6話『俺の幼馴染みがこんなに可愛いわけがない』
友人の赤城から麻奈実との関係について問われる京介。恋愛関係ではないが、他人に取られるのはイヤだと答える京介に、呆れる赤城。そんなおり麻奈実の実家の和菓子屋でフェアを開催することになり、新しい菓子の試食することになった京介。自分の家より居心地の良い麻奈実の実家で心やすらぐ時間を過ごす。
第7話『俺の妹がこんなに小説家なわけがない』
ある日、帰宅した京介は、なぜかリビングで一人たたずむ黒猫に驚く。｢星くず☆うぃっちメルル｣を鑑賞するために高坂家にやって来たのだが、桐乃と黒猫、それぞれの創作物に関することでけんかになってしまったのだ。仲裁のためそれぞれの言い分を聞いてみる京介だったが……。
第8話『俺の妹がこんなにアニメ化なわけがない』
作家デビューした桐乃。読者からの反応も上々だったが、担当編集者からさらにうれしい報告をされる。彼女が書いた小説がアニメ化されることになったのだ。アニメスタッフとの最初の打ち合わせに黒猫と沙織をともなって参加する桐乃。しかし、打ち合わせは思わぬ方向に進んでしまう。
第9話『俺の妹がこんなにエロゲー三昧なわけがない』
ここ数日、妙にそわそわとしている桐乃。その原因は、注文した妹ゲームが届かないことだった。ようやく届いたゲームにテンションMAX状態になる桐乃。一方、そのころ黒猫は自宅で妹の世話をしていた……。 桐乃、京介、黒猫、沙織、あやせ達のある一日を描く。
第10話『俺の妹がこんなにコスプレなわけがない』
ある日突然、京介はあやせから呼び出される。桐乃にプレゼントをしたいが、何が一番喜ぶか教えてほしいというのだ。リサーチのため、黒猫、沙織と秋葉原を探しまわる京介。なかなか見つからないが、ついに黒猫が最高のプレゼントに相応しいものを見つける。それは……。
第11話『俺の妹がこんなにメイドなわけがない』
母親から買い物を頼まれた京介は、スーパーで麻奈実と出会う。そしてその場の話の流れから、久しぶりに麻奈実が高坂家に遊びに来ることに。だが当日、麻奈実がやって来たことを知って、桐乃が機嫌を悪くする。そして、桐乃は突然、ある行動に出るのだった……。
第12話（最終回）『俺の妹の人生相談がこれで終わるわけがない -GOOD END-』
先日の一件以来、桐乃との関係が良くなったことに落ち着かない京介。あやせや沙織、麻奈実に問いかけるが、その答えに納得できないでいた。そんなある日、桐乃から｢最後の人生相談｣を持ちかけられる。
第12.5話（WEB配信）『俺の妹の人生相談がこれで終わるわけがない -TRUEROUTE-』
桐乃の態度が良くなったことを不審に思う京介。そんなある日、桐乃から｢最後の人生相談｣を持ちかけられる。それは、深夜販売されるエロゲーを買ってくることだった。首尾よく購入できたが、終電を逃してしまう。京介は、桐乃のため見ず知らずの人に自転車を借り、秋葉原から自宅まで激走する。
第13話（WEB配信）『俺の後輩がこんなに腐ってるわけがない』
黒猫は、京介と同じ高校に入学し、後輩となる。人見知りが強い彼女は、クラスで浮いた存在となっていた。そんな様子を心配した京介は、沙織のアドバイスもあり、黒猫と共にゲーム研究会に入部する。そこには、京介の親友・赤城の妹である瀬菜も入部していた。さらに部長と名乗る男は、京介の知る、ある人物だった。
第14話（WEB配信）『俺の後輩がこんなに可愛いわけがない』
ゲーム研究部に入部した黒猫と瀬菜の仲の悪さを見かねた部長の三浦は、二人に、共同でゲーム制作をするようにと伝える。しかも、作るゲームは1つだけで、黒猫と瀬菜のどちらかの案のみを採用するという。厨二病の黒猫と、腐女子の瀬菜、果たして、二人はどんなゲーム企画を考え、どちらの案が採用となるのだろうか?
第15話（WEB配信 最終回）『俺の妹がこれで最終回なわけがない』
制作したゲームがネットで酷評され落ち込む瀬菜に対して、次こそは、誰もが面白いと思うゲームを作ろうと提案する黒猫。新たな目標へ向け頑張り始めた黒猫を優しく見守る京介であったが、そんな京介の携帯に、2通のメールが届く。1通は黒猫から、そしてもう1通は、アメリカにいる桐乃からのメールであった。